Нервы, стресс, рак – триада, которую нужно разбить⁠⁠

Клетка рака молочной железы на фоне микрофотографии пучка нервных волокон

За последние три десятилетия ученые обнаружили, что одними из «партнеров» и помощников раковой опухоли служат нервные волокна, расположенные в ее ближайшем окружении. Один из возможных механизмов, объясняющих связь между уровнем иннервации и прогрессированием рака, – хронический стресс, вызывающий выброс гормонов, стимулирующих опухолевый рост. И хотя полученные на сегодня результаты не имеют пока непосредственного практического выхода, они приоткрывают возможность терапии рака с помощью лекарственного воздействия на нервную систему

Раковые клетки умеют использовать ресурсы организма и успешно взаимодействовать с другими, здоровыми клетками. Например, они стимулируют рост кровеносных сосудов, в результате чего опухоль получает больше питательных веществ. Воздействуя на иммунную систему, они становятся «невидимыми» для ее клеток-убийц, и сегодня исследователи активно разрабатывают методы противодействия этому влиянию. А вот наличие в опухолях и по соседству с ними небольших нервных пучков удалось установить лишь после появления точных способов маркировки нейронов. Но даже после этого интерес к ним был относительно невелик.

Ситуация стала меняться после того, как был установлена связь между хроническим стрессом и вероятностью развития рака – опухоль растет быстрее у лабораторных животных, находящихся под действием стресса из-за ограничения подвижности или социальной изоляции. Основные исследования были посвящены симпатической нервной системе – отделу автономной (вегетативной) нервной системы, которая, в частности, управляет реакцией на угрозу «бей или беги».

Ключевую роль в работе этой системы играют гормоны адреналин и норадреналин, которые выделяются надпочечниками в кровоток, и симпатическими нервами – в близлежащие ткани. Многие клетки организма, включая раковые, содержат b-адренергические рецепторы, с которыми связываются эти гормоны, и активация этих рецепторов, похоже, стимулирует рост клеток опухоли. В 2006 г. было показано, что как сам хронический стресс, так и искусственный активатор бета-адренорецепторов ускоряют рост опухоли яичника мыши, а их блокаторы – замедляют. А когда в 2013 г. исследователи привили мышам клетки опухоли простаты человека, а затем удалили все близлежащие нервы, то обнаружили уменьшение темпов роста и метастазирования опухоли.

Сам факт физического взаимодействия между раковыми клетками и нервными волокнами был замечен много ранее. Так, еще в конце 1990-х гг. ученые в эксперименте по совместной культивации спинномозговых нервов мыши и клеток рака простаты человека увидели, что нервы сами вытянулись по направлению к раковым клеткам и вросли в них. А в 2019 г. в исследованиях на лабораторных мышах было обнаружено, что раковые клетки с помощью определенных сигнальных молекул могут не только «заставить» нервы контактировать с опухолью, но и побудить организм вырастить из стволовых клеток новые нейроны, которые будут направлены к месту ее дислокации.

Также выяснилось, к примеру, что у человека высокая плотность нервных пучков внутри и вокруг опухоли простаты прямо связана с вероятностью рецидива после операции. Подобные корреляции были обнаружены и для опухолей других органов, включая молочную железу, толстый кишечник и легкие. В результате все периферические нервы сейчас считают не просто сторонниками, но активными участниками онкогенеза, а наличие раковых клеток по ходу нервных волокон – маркером высокой агрессивности опухоли.

Но для чего опухолям нервы? Возможно, все дело в том, что нервные волокна сами способны расти и, следовательно, вырабатывать молекулярные факторы роста, которые способствуют росту и раковых клеток. Также нервы могут побуждать иммунные клетки макрофаги разрушать близлежащие ткани и секретировать молекулы, стимулирующие клеточный рост. С другой стороны, раковые клетки могут отслеживать сигналы от симпатических нервов, работа которых меняется при стрессе, и такой мониторинг помогает им синхронизировать свою активность с периодами ослабления иммунной системы.

Полученные на сегодня результаты о связи между онкологическим заболеванием и стрессом трактуют по-разному. К примеру, уточняют, что под «стрессом» не имеется в виду негативный психологический опыт, потому что подобные переживания не всегда совпадают с выбросами стрессовых гормонов. Но не исключают, что именно хроническое пребывание в режиме «бей или беги» может объяснить низкую успешность лечения раковых больных с невысоким социально-экономическим статусом. Однако объективно измерить интенсивность стресса или определить, какой именно стрессовый опыт повлиял на развитие болезни, пока практически невозможно.

В любом случае эти результаты открывают возможность терапии рака путем воздействия на нервную систему с помощью лекарств. Таких, как бета-блокаторы, «выключающие» бета-адренергические рецепторы, которые с 1960-х гг. используются в кардиологии для замедления сердечного ритма и, иногда, для купирования кратковременных состояний тревоги.

Недавно были начаты исследования влияния приема бета-блокаторов вместе с противовоспалительными препаратами (воспаление также способствует развитию рака) на уровень метастазирования после операции по удалению опухоли. В 2017 г. были опубликованы результаты клинических испытаний, в которых приняли участие 38 женщин с раком молочной железы, половина из которых 5 дней перед операцией принимала бета-блокатор пропранолол и противовоспалительный препарат этодолак. Оказалось, что в тканях опухолей больных, получавших препараты, гены, связанные с метастазированием, были менее активны. Аналогичные (пока неопубликованные) данные имеются и для выборки из 34 больных раком толстого кишечника. Подобные этим, но более масштабные исследования ведутся в израильских медицинских центрах, где ученые в течение пяти лет планируют следить за состоянием 210 человек с раком поджелудочной железы.

Есть и другие потенциальные препараты помимо бета-блокаторов. Например, антитела, которые связывают и «выключают» белки, способствующие росту нервов. Или ботулотоксин, инъекция которого в эксперименте не только блокировала нервы на одном из участков опухоли, но и вызвала гибель большего числа раковых клеток. Так что эта область представляет собой настоящее «непаханое поле», где ученым предстоит еще много работы.

Фото: https://commons.wikimedia.org и https://www.flickr.com